激光在泌尿外科被广泛应用于治疗泌尿系结石和老年前列腺增生症，取得了良好的效果。近年来应用不同激光开展的微创治疗非肌层浸润性膀胱肿瘤（NMIBC）的临床研究也取得了显著进展。经尿道激光气化切除肿瘤有望成为治疗NMIBC新的更加微创的手术方法。为此，西安交通大学第一附属医院泌尿外科贺大林团队在系统深入研究不同激光特性的基础上，提出高功率半导体450nm激光具有气化切割高效精准、组织穿透适度、副损伤更小的优势，并率先研制开发出以经尿道气化切除NMIBC为首选适应症的国际首台30W半导体450nm激光手术系统，并且已经完成180例临床试验，取得了预期效果，有望为治疗膀胱肿瘤提供中国的优秀方案。
西安交大一附院贺大林教授团队多年来致力于激光在泌尿系疾病诊治的研究。贺大林教授团队以临床问题为导向，在对比多种激光的应用效果后，敏锐地发现蓝激光比其他医用激光光子能量更高、安全性更好，可有效切除各种软组织。基于医工结合的思路，贺大林团队开启蓝激光医疗设备研发之路，经过五年不断科研攻关、临床试验，成功研发出世界首台30W蓝激光手术设备。该研究实现了国产重大医疗器械在半导体激光领域自研、自制的重大突破；为医工结合的重大创新，同时解决了激光治疗领域“临门一脚”的难题； 是西安交大一附院创建国家医学中心以来的又一重大科研成果。
目前基于5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）的光动力学诊断（PDD）的荧光膀胱镜已经成为比传统白光膀胱镜更好的诊断膀胱肿瘤的手段，并且已经在欧美国家中普遍应用。然而，膀胱肿瘤的光动力治疗（PDT）始终没有广泛开展，究其原因有以下几个方面：一是PDT治疗的激发光源主要是630 nm激光，而630 nm激光的组织穿透深，有可能伤及膀胱肌层组织，因而患者会出现下尿路刺激症状、血尿、甚至膀胱挛缩等副作用；二是630 nm激光在水环境（膀胱灌注）下能量会有一定的衰减，而且630 nm激光激发卟啉类光敏剂产生活性氧（ROS）的能力并不强。从卟啉的吸收光谱（图1）可以看出，630 nm处卟啉类光敏剂的吸收率要明显低于450nm；三是肿瘤本身固有的缺氧环境限制了PDT的效果；四是膀胱灌注时肿瘤细胞吸收光敏剂的效果不佳。上述不利因素提示630nm激光介导的PDT在膀胱这个特殊器官内可能无法获得最优的效果。
图1.卟啉类光敏剂（FeTBP）的吸收光谱
为解决上述问题，西安交通大学第一附属医院泌尿外科贺大林团队和中国科学院肿瘤与基础医学研究所张鹏晖团队合作设计了一种新型光敏材料。他们将卟啉类光敏剂（H4TBP）和铁死亡诱导剂RSL3封装在金属有机框架（MOF）中，开发了一种可协同激活铁死亡和PDT的纳米载体—HAFeR。HAFeR能够通过外层的透明质酸选择性地识别膀胱肿瘤细胞表面过表达的CD44受体，通过受体介导的内吞作用被吸收入胞。转移到酸性溶酶体内后，HAFeR的结构被破坏并释放出负载成分，包括光敏剂、Fe2+、Fe3+和RSL3。由于具有更高的光子能量和更强的吸收率，相比于630 nm激光，在450 nm激光照射下，HAFeR能产生更多的ROS诱导细胞凋亡。释放的Fe3+通过Fenton反应催化H2O2转化为O2，缓解肿瘤乏氧环境，促进PDT效果。同时，Fe2+可以引起细胞内不稳定铁池（LIP）的水平增高，促进RSL3抑制GPX4的活性，诱导脂质过氧化物（LPO）堆积，引起铁死亡。通过结合细胞凋亡和铁死亡两种氧化损伤模式，在450 nm激光照射下，HAFeR对MB49荷瘤小鼠的肿瘤组织表现出强大的杀伤效果。在未来的膀胱肿瘤治疗中，作者设想通过450 nm激光消融术可以直接切除大块膀胱肿瘤，并在低功率模式下通过PDT根除细微病变，为今后治疗腔道和浅表肿瘤提供了新的治疗策略（图2）。相关成果以标题为“Photoactivatable Metal Organic Framework for Synergistic Ferroptosis and Photodynamic Therapy Using 450 nm Laser”发表在《ChemicalEngineeringJournal》。论文的第一单位为西安交通大学第一附属医院泌尿外科。其中，西安交通大学医学部博士研究生陈宇航为论文第一作者，共同通讯作者为西安交通大学第一附属医院贺大林教授、郭鹏教授和中国科学院肿瘤与基础医学研究所（杭州）张鹏晖教授。其中，贺大林教授为该篇文章的末位通讯作者。该研究得到国家自然科学基金和陕西省重点研发计划的资助支持。
图2. HAFeR改善肿瘤缺氧和增强不稳定铁池协同激活铁死亡和光动力治疗的机制示意图。
《Chemical Engineering Journal》是工程技术与化学化工领域最有影响力的三大顶级刊物之一，其主要目的是及时快速地报道工程领域化学反应工程、环境化学工程及材料合成应用等方面重要的科学研究成果和创新技术。作为国际顶级刊物在中国知晓度极高，在中科院分区中为工程技术/化学/环境类1区Top期刊，2022年期刊最新影响因子为16.744.
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cej.2022.140438
